«Химики предпочитают её реакции»: Microsoft Research представила RetroChimera для планирования синтеза

Синтез как узкое место

Химический синтез остаётся критическим узким местом в открытии и производстве функциональных малых молекул, а сам синтез — значимым драйвером стоимости разработки лекарств. Изготовление нужных молекул в лаборатории занимает много времени и стоит дорого, поэтому даже тогда, когда вычислительные методы позволяют исследовать огромное число новых молекул, вопрос о том, как их реально получить, остаётся открытым.

Ретросинтез решает задачу в обратную сторону: он начинается с целевой молекулы и последовательно разбирает её на более простые предшественники, пока не доходит до покупных строительных блоков. Процесс сравнивают со стратегическими играми вроде шахмат и Go — нужно рассматривать множество возможных ходов, отдельных разрывов, и одновременно держать в голове стратегию до конца маршрута. Отличие в том, что возможных ходов здесь значительно больше, чем в настольных играх, и заранее не очевидно, какие из них вообще доступны для конкретной молекулы.

Существующие системы сталкиваются с несколькими проблемами: они плохо вспоминают редкие, но стратегически важные реакции, теряют устойчивость за пределами обучающего распределения и расходятся с ожиданиями химиков. В статье Nature формулировка жёстче: детального понимания того, как именно эти модели отказывают, до сих пор не было, а модели всё ещё ошибаются на менее частых, но стратегически критичных реакциях и выдают галлюцинированные предсказания, не совпадающие с ожиданиями химиков.

Две модели с разными индуктивными смещениями

RetroChimera построена вокруг двух новых компонентов с комплементарными индуктивными смещениями, объединённых стратегией ансамблирования. Первый — R-SMILES 2, Transformer-модель de-novo: она предсказывает молекулы-предшественники напрямую из входной молекулы, что даёт гибкость и позволяет учить реакции прямо из данных, но неограниченная генерация делает её склонной к галлюцинациям.

Второй компонент — NeuralLoc, модель на основе графовой нейросети (GNN): она кодирует и целевую молекулу, и шаблоны реакций как графы, выбирает шаблоны и предсказывает, где их применить к цели. Её предсказания опираются на реакционные паттерны, извлечённые из обучающих данных, поэтому они точнее и надёжнее — но модель сильнее ограничена, когда встречает реакции, которых нет в библиотеке шаблонов.

Эти различия оказываются преимуществом: модели ловят комплементарные химические паттерны и специализируются на разных типах реакций. R-SMILES 2 особенно хорошо работает там, где в ходе реакции меняется многое, а NeuralLoc превосходит её на реакциях низкого приоритета и на тех, где изменения локальны.

Как работает ансамбль

RetroChimera комбинирует ранжированные предсказания обеих субмоделей с помощью обученной стратегии ансамблирования. Каждая модель присваивает обучаемый, зависящий от ранга голос каждому предсказанному набору реагентов, а голоса складываются, когда обе модели предлагают одну и ту же реакцию. Учась тому, насколько доверять каждой модели на разных рангах, система примерно повторяет результат лучшей из субмоделей по каждому классу реакций.

Чем это подтверждается

В оценке многостадийных маршрутов RetroChimera прошла девять сложных целей против пяти у de-novo модели, четырёх у editing-модели и двух у NeuralSym, сильной базовой модели.

В слепых тестах эксперты-химики предпочитали разрывы сложных молекул, предложенные RetroChimera, вариантам её собственных субмоделей, более устоявшимся подходам и даже реакциям из тестового набора. В аннотации Nature тот же результат сформулирован как вывод работы: органические химики предпочитают предсказания RetroChimera опубликованным референсным реакциям и другим ИИ-моделям. Там же описаны эксперименты на нескольких порядках масштаба данных, устойчивость за пределами обучающих данных и способность учиться на очень малом числе примеров на класс реакции.

Авторы также показывают zero-shot перенос и дообучение на внутренних данных двух крупных фармацевтических компаний, то есть обобщение при сдвиге распределения.

Как получить модель

RetroChimera опубликована на GitHub под лицензией MIT и доступна через Microsoft Foundry; инструкции по доступу к чекпоинту — в репозитории. В README репозитория сказано, что модель с большим отрывом превосходит существующие, умеет учиться на очень небольшом числе примеров на класс реакции, а в слепых тестах её предпочитают промышленные органические химики — в том числе по сравнению с реакциями, на которых она обучалась.

Над работой указаны Guoqing Liu, Felix Pultar, John Gardner и Marwin Segler. Область применения, которую авторы называют сами, — ускорение цикла design-make-test в разработке лекарств и дизайне «умных» материалов: модель позволяет оценивать больше сложных молекул сразу, а в связке с растущим уровнем лабораторной автоматизации авторы ожидают движения к замкнутым самоулучшающимся системам планирования и исполнения синтеза. Основные компоненты упакованы в открытую библиотеку Syntheseus, на которой стоит реализация.