Amazon Bio Discovery представила три ИИ-подхода к дизайну антител — от ранжирования кандидатов до 46 подтверждённых биндеров

Три вопроса и шесть-двенадцать месяцев

Моноклональные антитела — один из рабочих инструментов биофармы: более 100 одобренных FDA препаратов и зрелые пути производства, регулирования и клинической разработки. Классическое открытие антител при этом остаётся дорогим и медленным — обычно от цели до кандидата-лидера проходит от шести до двенадцати месяцев.

Разработка препарата на основе антитела упирается в три фактора: лучший участок связывания на цели, какие кандидаты связываются с ним плотнее всего и переживут ли они производство и клинику. Для каждого фактора в отрасли есть предсказательные модели, но они работают хорошо на знакомых целях и анализах и заметно хуже на незнакомых, а бенчмарки, построенные вокруг точности внутри распределения, делали этот разрыв трудноизмеримым.

Три статьи команды Amazon Bio Discovery берутся за каждый из трёх факторов: две рецензируемые журнальные работы посвящены предсказанию, третья встраивает предсказание в сквозной процесс дизайна с проверкой в лаборатории.

MochiBind: ранжирование вместо абсолютной аффинности

Большинство предсказателей аффинности оценивают на способности предсказать абсолютное значение связывания, на антигенах из обучающих данных и на тестовых наборах, где почти нет несвязывающихся вариантов, — и каждая из этих характеристик делает оценку проще реальной задачи. Абсолютные значения аффинности несопоставимы между анализами, а практический сценарий выглядит иначе: нужно ранжировать тысячи кандидатов, большинство из которых вообще не связываются с целью. Обзор семи предыдущих исследований показал, что ни одно не выполняло всех условий, необходимых для обучения надёжного универсального предсказателя.

MochiBind переформулирует задачу: вместо абсолютного числа модель предсказывает, какое из двух антител к одному и тому же антигену связывается плотнее. Резидуальные эмбеддинги комплексов антитело-антиген усредняются в одно представление, специально обученный слой проецирует их в пространство меньшей размерности и предсказывает относительную силу связывания по разности проекций, а парные сравнения агрегируются в глобальный рейтинг по пулу кандидатов алгоритмом TrueSkill — байесовским алгоритмом ранжирования, изначально созданным для игроков в видеоиграх. Структурные данные не нужны ни на одном этапе.

Проверка построена строго кросс-антигенно на датасете AlphaBind: четыре антигенные системы, нацеленные на TIGIT, PD-1, HER2 и SARS-CoV-1 RBD, примерно по 30 000 экспериментально охарактеризованных вариантов каждая, с попарным сходством последовательностей антигенов, близким к нулю. Протокол устроен так: обучение на двух антигенах, валидация на третьем, тест на четвёртом, с ротацией, чтобы каждая система один раз побывала отложенной. MochiBind получил более высокую парную точность, чем все структурные базовые модели, на всех четырёх отложенных антигенах, обойдя ближайшего конкурента почти на 10% в среднем, и лучшую полноту поиска на всех четырёх антигенах. Ранжирование 200 000 пар антител заняло около 13 секунд на CPU — более чем стократное ускорение вывода по сравнению с конкурентами, которое должно позволить скрининг очень больших библиотек дизайнов. Журнальная версия работы вышла в iScience.

CA-MAP: предсказание свойств с поправкой на лабораторию

Белки, которые плотно связываются с целью, но слипаются, деградируют в крови или вызывают иммунный ответ, не годятся как препараты. Предсказание таких свойств по биологическим данным упирается в партийные эффекты — систематические различия в том, как разные лаборатории работают с образцами и ставят эксперименты, из-за которых возникают предсказуемые отклонения измерений. Модель, дообученная на данных одной лаборатории, тихо наследует её смещения.

CA-MAP, контекстно-зависимый предсказатель нескольких свойств антител, решает эту задачу во время вывода. На вход подаётся подсказка с переменным числом примеров антител и их измеренными свойствами, затем запросное антитело и название предсказываемого свойства. Когда примеры происходят из той же лаборатории, что и запрос, их измеренные свойства несут партийное смещение — то есть контекст модели уже содержит информацию, нужную для поправки без переобучения.

Заставить модель использовать этот контекст нетривиально: обученная на данных одного источника модель может научиться игнорировать примеры, измерения которых заведомо смещены, и полагаться только на последовательность запроса. Схема обучения AB-context-aware предотвращает это, применяя скрытое случайное преобразование и к свойствам контекста, и к ожидаемому ответу, с пересэмплированием для каждой подсказки, — при таком устройстве преобразование можно восстановить только из контекста, поэтому модель обязана его использовать.

Эффект измерили на дообученной доменной мультимодальной LLM TxGemma в задаче предсказания гидрофобности: без партийных эффектов обычное дообучение и контекстно-зависимое обучение работают сопоставимо, давая корреляцию с истиной 0,99. При смоделированном аддитивном партийном эффекте в диапазоне 0–0,3 обычное дообучение падает до корреляции 0,58, а контекстная модель остаётся на 0,99.

Архитектура CA-MAP сравнительно небольшая: отдельные энкодеры и проекторы для последовательностей (через ESM-2), названий свойств и числовых значений, а композицию выполняет модель пространства состояний на основе архитектуры MAMBA. На синтетическом датасете из 876 898 цепей с преобладанием антител по шести свойствам технологичности CA-MAP достигает корреляции Спирмена выше 0,8 на нескольких из них и обходит дообученную TxGemma по всем четырём свойствам, тестировавшимся совместно. Обучаемых параметров у неё примерно 182 000 против 40 миллионов у TxGemma, а по скорости на одну подсказку она примерно в 200 раз быстрее.

Поскольку свойства задаются текстом, CA-MAP можно спрашивать и о том, чего в обучающих данных не было. В одной серии экспериментов модель обучали только на четырёх из шести свойств датасета, а тестировали на двух оставшихся — положительном заряде (PosCh) и иммуногенности: предсказание иммуногенности дало ρ = 0,25 при двух целевых свойствах в контексте и ρ = 0,73 при всех шести коррелирующих свойствах, а PosCh улучшился с 0,08 до 0,73 в том же сравнении. Amazon трактует это как признак того, что модель опирается на корреляции между свойствами технологичности, а значит дорогие анализы можно частично оценивать по более дешёвым. Работа вышла в npj Systems Biology and Applications.

От предсказания к проверенным биндерам

Третья работа — агентный дизайн нанободов de novo против новой онкологической цели; она была представлена как Spotlight на воркшопе ICML 2026 по генеративному и агентному ИИ для биологии и получила награду Best Paper Runner-Up.

Цель выбирали по реальной клинической необходимости: поверхностный маркер клетки для десмопластической мелкокруглоклеточной опухоли, редкого и агрессивного детского рака. Партнёры из лаборатории доктора Най-Конга В. Ченга в Мемориальном онкологическом центре Слоуна — Кеттеринга в Нью-Йорке нашли её, секвенируя образцы опухолей пациентов на предмет белков, которые находятся на поверхности опухолевой клетки, вызываются конкретной генетической ошибкой и почти отсутствуют в здоровых тканях. Экспериментальной структуры и публичной информации об антителах к цели не существовало, поэтому не было ни шаблона для прививки, ни предыдущей кампании для созревания аффинности, а модели не могли встретить этот антиген при обучении.

Одно из ключевых решений в начале кампании дизайна — какие именно участки поверхности антигена, эпитопы или хот-споты, брать за цель. Агент рекомендации хот-спотов оркеструет семь биоинформатических инструментов: они определяют доступную растворителю площадь поверхности, вторичную структуру, гидрофобность и уникальность последовательности против заданных негативных целей, сопоставляют эпитопы с 500 000 записей Иммунной базы эпитопов NIAID и аннотируют домены по категориям базы Pfam. Модель синтезирует выходные данные этих инструментов в рекомендации с явным биофизическим обоснованием по каждому участку. Опора на детерминированные выходы инструментов смещает поиск к областям, подтверждённым доказательствами, вместо опоры на параметрическое знание модели о биологии белков. На комплексах антитело-антиген из бенчмарка SAbDab агент находил хотя бы один истинный остаток эпитопа среди пяти предложенных участков примерно в 80% случаев на разнообразном отложенном наборе. Для целевого антигена он предложил восемь областей-хот-спотов.

Дальше в дело пошли три генеративные модели с разными принципами: RFantibody (диффузия по белковым каркасам), IgGM (совместная диффузия последовательности и структуры) и mBER (обратное распространение через модель предсказания структуры). Каждая модель произвела по 96 000 дизайнов, и каждый дизайн оценивался по уверенности сворачивания, качеству комплекса, рискам последовательности для разработки и производства, а также по оценке аффинности от MochiBind. Агент отбора кандидатов применил многокритериальную фильтрацию Парето, чтобы сохранить дизайны, превосходящие других по разным комбинациям метрик, и приоритизировал 100 000 кандидатов для экспериментального скрининга.

Каждый кандидат синтезировали и выставили на поверхности дрожжевой клетки, чтобы проверить, прилипает ли он к цели, а самые сильные прошли два круга сортировки и фильтрации. Ни один из 116 кандидатов, переживших эти раунды, не связался с посторонним контрольным белком — то есть они связываются именно с нужной целью, а не липнут ко всему подряд. Все 116 измерили по отдельности, и 46 были определены как сильные биндеры. Эти 46 биндеров вместе с метками связывания и несвязывания из полного скрина становятся обучающими данными для следующего цикла дизайна — работы с лабораторией в контуре, где каждый раунд экспериментов уточняет модели, предлагающие следующий раунд.

Что из этого уже доступно

Amazon описывает своё положение как удобное именно для такого цикла: научная экспертиза для создания фундаментального ML для биологии, вычислительная мощность для дизайна и оценки сотен тысяч кандидатов и путь к передаче методов клиентам через Amazon Bio Discovery — приложение, которое связывает биологические ИИ-модели с интегрированными лабораторными сервисами, чтобы учёные могли пройти от дизайна до экспериментальной проверки в одном рабочем процессе. Часть методов, включая MochiBind и CA-MAP, по формулировке Amazon, сегодня недоступна.

Границы заявленных результатов тоже видны из первоисточника: преимущества измерены против конкурентов на конкретных бенчмарках, отбор 46 биндеров шёл на дрожжевом дисплее с последующим измерением силы связывания, а не в клинических исследованиях, и полученные биндеры становятся данными для следующего цикла дизайна, а не готовым препаратом.